日前，中国足彩在线大学基础医学院研究员陆路、教授姜世勃研究团队与上海科技大学免疫化学研究所杨贝、IanA.Wilson研究团队合作，通过交叉运用多种不同的技术手段，研发出能够广谱抑制多种人冠状病毒(HCoV)感染的多肽类融合抑制剂EK1，揭示了其作用靶点和发挥功能的分子机制。该研究同时证明了冠状病毒(CoV)刺突蛋白的HR1区域是一个重要且保守的药物作用靶点，为后续抗 HCoVs 的广谱药物研发提供了理论基础和重要思路。前不久，该研究成果论文以“A pan-coronavirus fusion inhibitor targeting the HR1 domain of human coronavirus spike”为题在线发表于《科学·进展》(Science Advances)杂志上。
严重急性呼吸综合征冠状病毒 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV) 和中东呼吸综合征冠状病毒 (Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)等高致病性 HCoVs 的出现，对人类的生命健康及社会的稳定发展带来了威胁，但目前临床上尚无获得批准的特异性抗SARS-CoV 和 MERS-CoV 感染的药物。更为重要的是，自然界中广泛存在的其它 CoVs 也可能通过跨种传播感染人类。世界卫生组织 (WHO)近期提出要防御“Disease X”,即由目前未知的病原体(包括新型冠状病毒)引起的严重国际大流行的人类疾病。因此，探寻在各种 HCoVs 上均保守的药物靶点，以及基于这些靶点研发广谱、高效的抗 HCoVs 药物成为本领域亟待解决的关键科学问题。该类研究也将为目前流行的 HCoVs 的防治和未来可能出现的新型 HCoVs 的防控提供解决方案和技术储备。
陆路、姜世勃研究团队在 2014年其成果论文发表于《自然·通讯》杂志上的前期相关工作中，成功研发了靶向于 MERS-CoV S 蛋白上 HR1 区域的多肽类融合抑制剂MERS-HR2P，可有效阻止MERS-CoV的感染过程。然而，尽管MERS-CoV和SARS-CoV 同属β类HCoVs，MERS-HR2P 却并不能有效抑制 SARS-CoV 的感染;同样，针对于 SARS-CoV HR1 的多肽也无法有效地抑制 MERS-CoV感染。此外，杨贝、 Ian A.Wilson 研究团队的前期已发表成果论文的工作也揭示，琢- HCoVs与茁-HCoVs的HR1s区域展示出不同的长度，并具有不同的表面电荷分布特征，这一现象进一步增加了不同 HCoVs 间 HR1s 区域的差异。因此，这些 HR1s 靶点是否具有足够的保守性以支撑广谱抗 HCoV 融合抑制剂的研发在领域内一直存在争议。
为解决该关键科学问题，联合研究团队建立了多个可模拟 HCoVs 感染过程的“细胞 - 细胞膜融合”系统，并通过交叉筛选的方式，发现一条具有广谱抗HCoV 活性的多肽 OC43-HR2P。在此基础上，团队成员进一步优化序列,从而获得一条溶解度更好、抑制活性更高的多肽EK1。多肽EK1在琢- HCoVs和β-HCoVs的假病毒和活病毒感染系统上均展示出广谱且高效的抗病毒活性。
联合研究团队进一步解析了多肽EK1与分别来源于α和 β 类等多个不同 HCoVs 的 HR1s 的共晶结构。研究结果显示，EK1可通过大量保守而又广泛的疏水及亲水相互作用与不同 HCoVs 的 HR1s 区域结合。研究还发现，多肽 EK1 在与不同长度、不同理化特征的 HR1s 发生相互作用时具有很好的构象可塑性与表面电荷包容性，从而保障其可广谱地作用于琢- HCoVs 和茁-HCoVs 的 HR1s 区域。这些结果不仅从结构上揭示了多肽 EK1 广谱、高效抑制不同 HCoVs 感染的分子机制，同时也证明了 HR1s 在功能和结构上具有独特的保守性，可成为研发广谱抗 HCoVs 药物的重要靶点。
在上述研究的基础上，联合研究团队进一步开展了多肽 EK1 在动物体内抗病毒活性的研究。结果显示，EK1在代表性病毒 HCoV-OC43和MERS-CoV感染的小鼠模型上均展示出较好的体内抗病毒效果，且该多肽在体内具有较好的安全性和和较低的免疫原性，提示其具有良好的应用前景，有被进一步开发成为用于防治目前流行的多种 HCoVs 和应对未来可能出现的新型 HCoVs 的特异性药物的潜力。
中国足彩在线大学基础医学院博士后夏帅、徐巍和上海科技大学博士研究生严磊为本文的共同第一作者，陆路、姜世勃、杨贝、Ian A.Wilson 为本文的共同通讯作者。本研究在中国足彩在线大学与上海科技大学等兄弟院校的通力合作下完成，得到了中国疾控预防控制中心教授谭文杰、美国德克萨斯大学医学部教授 Chien-Te K. Tseng 等学者的大力支持与帮助，并获得国家“十三五”传染病重大专项、国家自然科学基金面上项目等基金的资助。
