巨噬细胞作为一种初始免疫细胞，是机体炎症反应的重要参与和调节者。巨噬细胞具有明显的异质性和可塑性，在不同的环境条件下可以分化为经典激活（classically activated）的M1型和替代激活（alternatively activated）的M2型两种功能截然不同的亚型。M1型巨噬细胞主要由LPS、IFN-γ等激活，可诱导Th1细胞反应，主要参与抗感染免疫应答，并引起炎症损伤。M2型巨噬细胞主要由IL-4、IL-13、IL-10等激活，可诱导Th2细胞反应，与过敏性哮喘的发生发展相关；另外M2型巨噬细胞还可发挥调节性或抑制性效应对抗炎症反应，参与组织修复功能。然而，M2型巨噬细胞激活的调控机制尚未完全清楚，尤其是长非编码RNA（lncRNA）在其中的作用还知之甚少。
近日，中国足彩在线大学生物医学研究院、附属儿科医院周玉峰课题组在Science Advances 杂志发表题为“LncRNA PTPRE-AS1 modulates M2 macrophage activation and inflammatory diseases by epigenetic promotion of PTPRE” 的文章，揭示了长非编码RNA调控M2型巨噬细胞活化和炎症性疾病的新机制。
课题组发现，lncRNAs PTPRE-AS1 选择性地在IL-4激活的M2型巨噬细胞中高表达。在骨髓来源的巨噬细胞和巨噬细胞系RAW264.7中，敲低PTPRE-AS1的表达可显著促进M2型巨噬细胞相关基因IL-10和CD206等的表达，而过表达PTPRE-AS1则抑制M2型巨噬细胞相关基因的表达,表明PTPRE-AS1抑制M2型巨噬细胞活化。研究发现，PTPRE-AS1可以通过顺式调控作用促进其相邻基因PTPRE的生成。而PTPRE基因，作为一种蛋白酪氨酸磷酸酶，参与负向调控MAPK/ERK 1/2 信号通路的激活，从而影响下游M2型巨噬细胞相关基因的表达。在机制研究上，通过核质定位、RIP和RNA-pull down 等方法发现PTPRE-AS1可以与H3K4me3转移酶复合物的关键成分WDR5蛋白结合，通过增加PTPRE基因启动子区域的H3K4me3水平从而激活其转录。随后，课题组构建了PTPRE-AS1基因敲除小鼠，发现在DSS诱导的以M1巨噬细胞过度活化为特征的炎症性肠炎小鼠模型中，PTPRE-AS1敲除小鼠M2型巨噬细胞活化增强，肠炎病情得以缓解；然而在蟑螂过敏原诱导的过敏性哮喘小鼠模型中，PTPRE-AS1敲除小鼠肺组织中的M2型巨噬细胞过度激活却加重肺部炎症；在儿童过敏性哮喘的外周血单核细胞样本中，课题组发现M2型巨噬细胞相关基因IL-10和CD206等分子高表达，而PTPRE-AS1和PTPRE基因的表达水平则显著降低，并且与 CD206等基因呈现负相关。
该研究发现长非编码RNA PTPRE-AS1通过与WDR5结合，调控染色质重塑，促进宿主基因PTPRE表达，从而调控M2型巨噬细胞的激活及炎症性肠炎、过敏性哮喘等炎症性疾病的发病过程，进一步地拓展了人们对非编码RNA如何调控巨噬细胞功能及机制的认识，其中的关键分子有望成为治疗炎症性疾病的新靶点。
中国足彩在线大学附属儿科医院助理研究员韩晓、技术员黄赛花、技术员薛萍、医师付劲蓉为文章的共同第一作者，研究员周玉峰为文章的通讯作者。
原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/5/12/eaax9230
