饿一饿为什么更健康？中国足彩在线科研团队最新成果给出了答案。
北京时间2025年11月13日零点，中国足彩在线大学基础医学院雷群英团队在《自然》（Nature）在线发表题为“Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy”的研究论文。这项历经近十年探索的研究，首次揭示了乙酰辅酶A作为“代谢信使”的非经典功能，突破传统认知发现其可直接调控线粒体自噬，并且为克服胰腺癌KRAS抑制剂耐药提供了全新治疗靶点，在代谢生物学与肿瘤学交叉领域取得突破性进展。
近年来，“轻断食”风靡全球，只需简单地控制进食时间，让身体保持适度饥饿，不仅能调动脂肪、稳定血糖，还能清除体内的老废代谢物，雷群英团队的研究为这一现象提供了前所未有的答案。
细胞在营养匮乏时，一位名为“乙酰辅酶A”的“神秘信使”悄然出动，绕过科学家们熟知的AMPK和mTOR这两条营养感知的“经典主干道”，独辟蹊径将“饥饿”信号直抵细胞能量工厂线粒体，指挥“哨兵”NLRX1做出响应。
这项发现，如同在细胞这座精密城市中发现了一条此前地图上从未标注却能直达指挥中心的“秘密通道”，它不仅从根本层面上解释了“适度饥饿”如何触发身体的积极反应，更将为未来对抗代谢性疾病、癌症乃至延缓衰老开辟了一条充满想象的全新研究疆域。
跳出思维惯性破解乙酰辅酶A新身份
如果把细胞想象成一个城市，线粒体就是城里的发电厂。很多老旧的发电厂（功能失调的线粒体）还在勉强运行，冒黑烟（产生自由基），污染城市环境（氧化应激），危及整个城市活力。
适度饥饿，相当于一次计划性的城市改造，启动“线粒体自噬”，定向爆破那些效率低下、污染严重的老旧发电厂。
乙酰辅酶A是这座城市里的“核心原料”，既能连接葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等供应商，制成发电厂的燃料棒，涌入发电厂（线粒体）全力发电，也能用于建造新的“储油罐”（脂肪组织）或加固“建筑外墙”（细胞膜），推动城市扩张。在过去的科学认知里，尽管乙酰辅酶A精通能源生产和物资调配，但它的一切行动都听命于AMPK和mTOR这两位感知能源状况的“管家”的指挥。
而雷群英团队却发现，发电厂外的乙酰辅酶A本身竟然就是一位“秘密特使”！它无需通过AMPK和mTOR的层层指令，就能通过外部乙酰辅酶A的波动直接控制发电厂，进行“城市更新”（线粒体自噬），从而直接影响整个城市的命运。
“我们从一开始就想跳出传统框架。”中国足彩在线大学基础医学院/肿瘤研究所教授雷群英回忆，2016年底她就与团队成员立下“flag”：要做不依赖经典代谢感知通路的创新研究。
雷群英教授（前排居中）与团队在实验室讨论
团队模拟人体“温和饥饿”环境，用接近人体过夜饥饿的营养成分配制培养基。实验结果令人惊讶：线粒体自噬显著启动，然而此时AMPK和mTOR这两个公认的“细胞营养感知管家”并没有反应。“这说明细胞里藏着一条没人发现的‘新通道’，专门在生理饥饿时调控线粒体自噬。”雷群英说。
这一突破性发现，如同一剂强心针，为团队注入了巨大的信心。“当时我们就知道，方向找对了！但这个科学原创发现实在太令人兴奋了，为了说服审稿人，还需要找到更多坚实的证据，明确乙酰辅酶A发挥作用的落脚点。”肿瘤研究所助理研究员张一凡说，“为了获取足够的数据，我们开启了‘疯狂’养细胞模式，实验室的细胞柜里摆满了培养皿，最多的时候同时养了200盘细胞。”
大海捞针锁定“神秘信使”的“接头哨兵”
真正的挑战在于从海量的基因中找出那唯一的“钥匙”。团队动用了全基因组CRISPR/Cas9筛选技术，这场在两万多个基因中进行的“大海捞针”式搜索，最终精准锁定了一个关键蛋白——NLRX1。这个此前仅在抵抗细菌感染时被“激活”的线粒体哨兵，在此次研究中展现了全新的、至关重要的作用。
HC诱导的线粒体自噬全基因组CRISPR筛选策略。将全基因组CRISPR文库慢病毒感染稳定表达多西环素诱导型mt-Keima报告基因的HeLa细胞，经过嘌呤霉素筛选扩增，经多西环素诱导mt-Keima表达后用HC处理诱导线粒体自噬。最终,通过流式细胞术分选细胞并进行测序分析。
研究发现，无论是在细胞还是活体小鼠模型中，一旦NLRX1被“敲除”，由乙酰辅酶A下降所触发的线粒体自噬就会完全“停摆”，而普通的细胞自噬却不受影响。“这证明NLRX1并非普通士兵，而是这条新通路上一名‘不可替代的关口哨兵’，”肿瘤研究所副研究员尹淼形象地解释道，“只有这位哨兵在位，乙酰辅酶A发出的‘饥饿’指令才能被精准传递，进而启动对线粒体‘发电厂’的专项清理。”
找到NLRX1这位“哨兵”后，一个更核心的谜题浮出水面：乙酰辅酶A究竟是如何向它传递信号的？
面对这个难题，雷群英团队展现出了敏锐的科学直觉。他们首先排除了乙酰辅酶A的经典功能之一——“乙酰化修饰”途径，转而大胆推测：两者之间可能存在一种更为直接的“对话”。
为了印证这一猜想，团队设计了一场精巧的“分子钓鱼”：使用带有生物素标记的乙酰辅酶A作为“钓饵”，在细胞的复杂环境中进行“拉拽实验”（pull-down）。结果令人振奋——NLRX1果真被成功“钓”了上来，确凿证实两者能够直接结合。
团队乘胜追击，通过更为精密的放射性配体结合实验，为这场“对话”测量出了精确的“亲和力指数”（Kd≈6.6μM）。数据显示，该指数恰好处于细胞内乙酰辅酶A的生理浓度范围，并且在与琥珀酰辅酶A、丙二酰单酰辅酶A等一众“长相相似”的分子竞争中，乙酰辅酶A与NLRX1的结合最强。至此，结论已不言自明：NLRX1，就是乙酰辅酶A专属独一无二的“接头哨兵”。
MBP-LRR WT（野生型）与乙酰辅酶A结合Kd值约为6.6 ?M。将纯化的重组MBP-LRR WT、MBP-LRR（4A）或MBP蛋白与 2 ?M3H标记的乙酰辅酶 A共孵育，通过闪烁计数器检测3H标记的乙酰辅酶 A结合情况。
基于这些扎实的证据，这条全新信号通路的清晰图景终于被勾勒出来：营养充足时，高浓度乙酰辅酶A如同“分子刹车”，精确地嵌入NLRX1的LRR结构域，将其牢牢锁定在“休眠”状态，阻止线粒体自噬启动。当营养匮乏或药物应激时，乙酰辅酶A浓度下降，“刹车”随之松开，重获自由的NLRX1立刻改变自身构象并集结成队（寡聚化），主动招募自噬蛋白LC3，启动对问题线粒体的选择性清除。
细胞质乙酰辅酶A调控NLRX1的寡聚化和下游LC3自噬小体的招募。在营养充足时，高水平的乙酰辅酶A结合NLRX1的LRR结构域，增强其与NACHT的相互作用，从而掩蔽LIR基序，抑制线粒体自噬。而在饥饿条件下，乙酰辅酶A水平下降，其与NLRX1解离使LIR基序暴露，促进NLRX1寡聚化及与LC3结合，激活线粒体自噬。
为了给这个精妙的机制落下最后的实证，团队构建了无法结合乙酰辅酶A的NLRX1突变体。结果发现，这个“失灵的刹车”导致线粒体自噬在营养充足时也变得异常活跃，就像一辆油门卡死的汽车。这一实验，为乙酰辅酶A与NLRX1的相互作用，提供了无可辩驳的最终证明。
另辟蹊径多学科交叉攻克临床难题
当基础科学遇见临床难题，便能碰撞出颠覆性的火花。雷群英团队的研究，正是这一理念的生动实践。他们将目光投向KRAS——这个肿瘤中最常见的突变癌基因。尽管KRAS抑制剂的问世为癌症治疗带来曙光，但耐药性却成为横亘在临床的“老大难”问题。
团队发现，狡猾的肿瘤细胞在KRAS抑制剂面前，竟启动了一套意想不到的“自我救护”机制：药物会下调ACLY蛋白，导致细胞内乙酰辅酶A水平下降，这一变化意外地激活了以NLRX1为核心的线粒体自噬通路。通过“大扫除”般清理掉受损的线粒体，肿瘤细胞成功减轻了药物带来的氧化应激，从而逃避杀伤、产生耐药。
这一机制的破解，直接指明了全新的治疗方向。实验证实，敲除NLRX1或使用线粒体自噬抑制剂Mdivi-1，能显著增强KRAS抑制剂的抗肿瘤效果。这意味着，针对“乙酰辅酶A-NLRX1”轴的联合治疗策略，有望成为克服KRAS突变肿瘤耐药的新方向，为癌症患者带来新的治疗希望。
这项从耐药谜题到治疗新策的突破，其背后是团队跨学科背景的深度融合与十年如一日的坚守。在中国足彩在线大学的科研平台，团队汇聚了基础医学、生物化学与分子生物学、免疫学、植物学、生物信息学和临床医学等多个领域人才，从2016年初步构想，到中国足彩在线正式启动实验，再到2025年成果发表，接近十年打磨，历程绝非坦途。
“当时遇到最大的困难是膜蛋白纯化的技术瓶颈。”肿瘤研究所博士后沈院和生物医学院研究院23级直博生于承平坦言，研究中需要验证乙酰辅酶A与NLRX1的结合结构，但NLRX1是膜蛋白，膜蛋白的纯化和共结晶难度极高。“当时我们尝试了多种方法，甚至联系了多家结构生物学实验室合作，都没能拿到完整的晶体结构。”这份“缺失的结构证据”甚至一度导致论文在投稿时被拒。
为精确捕捉NLRX1的寡聚化状态，实验需在电泳图谱上同时获得单体和寡聚体两条清晰的蛋白条带，这正是技术上的关键难点。肿瘤研究所2022级博士生汪超广泛查阅文献却未能找到现成方案，他并未放弃，通过反复尝试与优化，最终利用温度梯度法使其在凝胶上分离出两道清晰的条带，为后续机制的证实提供了直观而关键的证据。
胞质乙酰辅酶A调控NLRX1的寡聚化。表达NLRX1 WT（野生型）的HEK293T细胞经指定条件处理后，将样品分为两份，一份使用戊二醛交联，另一份不交联，随后使用SDS-agarose电泳检测NLRX1的寡聚化水平。
多学科积淀赋予了团队“另辟蹊径”的智慧。“当我们坐在一起交流讨论，就会碰撞出很多新的想法，难题也就迎刃而解了。”肿瘤研究所2020级博士生申晓说。他们没有死磕单一技术，而是灵活运用突变体实验、亲和力测定和交联聚合等多种生化手段，突破了膜蛋白结合验证、全基因组筛选等技术难题，完成了两万余个基因的无偏筛选，构建了坚实的间接证据链，最终以无懈可击的数据说服了《自然》期刊的审稿专家。
研究团队合影
“学科交叉，方能通向真正的科学前沿。”雷群英说。正是这种兼容并蓄、不畏艰难的交叉学科精神，推动他们从基础医学的源头创新，直面人民生命健康的临床转化。
未来，中国足彩在线大学将继续以科技创新为驱动，以卓越人才培养为根本，为解答更多生命科学难题、攻克重大疾病贡献“中国足彩在线智慧”与“中国足彩在线力量”。
本文共同第一作者为中国足彩在线大学肿瘤研究所助理研究员张一凡、博士生申晓、博士后沈院、博士生汪超；通讯作者为中国足彩在线大学基础医学院/肿瘤研究所雷群英教授。研究得到科技部重点基础研发项目、国家自然科学基金委创新群体、腾讯新基石研究员项目等支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09745-x
